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香港挂牌之全篇正版

镍元素对不锈钢的影响(A)


更新时间:2019-10-03  


  噻吩甲醛又称2-甲基噻吩,本品为具有杏仁气味的液体。2-噻吩甲醛是一种重要的医药中间体,用来在有机化合物中引入噻吩基团。例如,用于合成广谱驱虫药噻嘧啶和药物先锋霉素、氯吡格雷、普拉格雷等。

  (1)文献EP0439404将噻吩和N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)放入反应瓶中,滴加三氯氧磷发生亲电反应得到2‑噻吩甲醛,其反应方程式为:

  该方法所用的原料DMF、POCl3价格均较低,所得产物收率中等,工艺成熟,是目前工业化生产所采用的方法。该方法除了收率不很高外,POCl3的废水处理也较困难。

  该方法先由噻吩合成2‑噻吩甲酰氯,然后再合成2‑噻吩甲醛,需两步反应,反应中所使用的特丁醇铝钠较贵,收率不高。

  该方法先由噻吩合成2‑噻吩甲醇,其后氧化得到2‑噻吩甲醛,也需两步反应且收率较低。反应中用到了Ru催化剂,成本高。

  (4)WO00/12457报道由2‑噻吩甲酸还原制备2‑噻吩甲醛,其反应方程式为:

  该方法先由噻吩合成2‑噻吩甲酸,然后还原得2‑噻吩甲醛,步骤较多,收率不高,反应所用的Pd(PPh3)4和(t‑BuCO)2价格较贵。

  CN2.0针对现有技术使用光气毒性太大,难以用于工业化生产2‑噻吩甲醛,或收率不高以及需两步反应才能得到产物的不足。提供一种2‑噻吩甲醛的合成方法,具有生产成本低、操作简单、污染小、适合于工业化生产的方法。本发明解决上述问题以及实现上述目的是通过以下技术方案来实现的:以噻吩、三光气和N,N‑二甲基甲酰胺为原料,在低温下混合反应,然后逐步升温至一定温度直至反应完成,经后处理即得2‑噻吩甲醛。其反应方程式如下:

  本发明方法反应所用的溶剂为庚烷、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯;反应所用原料噻吩:三光气:N,N‑二甲基甲酰胺摩尔比=1:(0.3‑0.7):(1.5‑3.0),优选摩尔比为1:0.5:2.6。本发明上述所提供的一种2‑噻吩甲醛的合成方法,与现有技术相比,其优点与积极效果在于本发明方法反应采用了固体光气作为原料之一,使用安全方便、毒性小、污染小、收率高;本发明方法反应采用了噻吩作为起始原料一步合成2‑噻吩甲醛,成本低、设备投资少,适合于工业化生产。

  现有的2-噻吩甲醛的制造提纯方法,都是采用溶剂萃取合成。所用溶剂一般为二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,苯、甲苯等。在萃取分层时,因物料水相、有机相颜色均较深(红棕色 或棕黑色),分层界面不明显,极易误操作跑料,造成产品收率降低,同时污染环境。萃取完成后,萃取液需蒸馏,脱除大部分溶剂,再去精馏制得2-噻吩甲醛成品。此外,2-噻吩甲醛粗品提取过程中使用化学溶剂,极易在后期成品提纯过程中造 成溶剂残留,不利于产品纯度的提高。同时增用化学溶剂,生产过程中溶剂损耗,不利于环境保护,也增加了生产成本。CN6.4提供一种2-噻吩甲醛粗品的提纯方法,在提纯过程中无需萃取, 制得的2-噻吩甲醛纯度高且收率高。为实现上述目的,本发明包括以下步骤,(1)取2-噻吩甲醛粗品在搅拌下放入反应釜中,反应釜夹套加热或反应釜内通入水蒸 汽,使2-溴噻吩和水一起蒸出,收集40℃-130℃的馏分,冷凝温度为20℃-60℃,馏出液在分 相器中分离,水回反应釜中,收集油相,得2-噻吩甲醛初处理产品;(2)将步骤(1)得到的2-噻吩甲醛初处理产品转移至精馏釜内,控制精馏温度为70℃- 150℃,控制线MPa,收集馏分,冷却至10-30℃,得到纯品2-噻吩甲醛。

  2-硝基烯乙噻吩是一些医药化工的中间体,可用来合成2-噻吩乙胺、噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷等。2-噻吩甲醛用于制备2-硝基乙烯噻吩,其所述方法采用的原料是按摩尔比为2-噻吩甲醛:硝基甲烷=1:1~1.4,催化剂-丙氨酸的用量按摩尔比为2-噻吩甲醛: -丙氨酸=1:0.1,溶解-丙氨酸所用乙腈的量为刚好全溶,溶剂用量按体积/质量比为溶剂体积:2-噻吩甲醛质量=5~6:1;其所述方法是在反应瓶中置入2-噻吩甲醛,硝基甲烷和溶剂,以乙腈溶解的-丙氨酸为催化剂,在超声辐射下,90℃反应1h,反应毕,除去乙腈,滤出-丙氨酸,浓缩,获得2-硝基乙烯噻吩。

  噻洛芬酸(tiaprofenic acid),化学名为5-苯甲酰基--甲基-2-噻吩乙酸,是由 法国Sanofi-Aventis公司研发的非甾体消炎镇痛药,现已在多国上市。本品较双氯芬酸、吲哚美辛能更有效地抑制前列腺素的合成,镇痛消炎作用优于布洛芬,不良反应少。临床主治 急性风湿性关节炎、关节僵硬、六神心水论坛,运动器官炎症或非炎症性疼痛、术后疼痛以及扭伤和其它软组织病变等。

  技术方案为:一种噻洛芬酸的制备方法,其创新点在于:以2-噻吩甲醛为起始原料,与甲基溴化镁反应合成1-(2-噻吩基)乙醇,然后与氯化亚砜反应氯代,氰化,水解,最后与苯甲酰氯付克酰基化反应制备噻洛芬酸;具体包括如下步骤:

  (1)1-(2-噻吩基)乙醇(I)的制备:以2-噻吩甲醛与甲基溴化镁为原料,在THF中反应制备1-(2-噻吩基)乙醇;

  (2)2-(1-氯乙基)噻吩(II)的制备:1-(2-噻吩基)乙醇与氯化亚砜反应制备2-(1- 氯乙基)噻吩;

  (3)2-噻吩基丙腈(III)的制备:以2-(1-氯乙基)噻吩与三甲基硅氰为原料,在极性溶剂中,在碱性条件下反应制备2-噻吩基丙腈;

  (4)2-噻吩基丙酸(IV)的制备:2-噻吩基丙腈以冰醋酸为溶剂,在稀硫酸条件下水 解制备2-噻吩基丙酸;

  (5)噻洛芬酸(V)的制备:以2-噻吩基丙酸与苯甲酰氯为原料,在溶剂和路易斯酸 催化下经付克酰基化反应制备噻洛芬酸。

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